di Paolo De Lillo

ROMA, domenica, 8 gennaio 2011 (ZENIT.org) – Nonostante l’ostracismo della stampa e la poca attenzione del mondo scientifico e politico internazionale, le staminali del cordone ombelicale oltre ad ottenere eccezionali successi sperimentali, dimostrano sempre più di avere caratteristiche vincenti rispetto alle altre cellule indifferenziate in molte importanti patologie.

Clamorosa è stata la scoperta resa nota dalla prestigiosa rivista scientifica Nature Biothecnology nel suo numero del Febbraio 2007: il Dottor Duncan E. C. Baker del Sheffield Regional Cytogenetics Service, presso lo Sheffield Children’s Trust, nel South Yorkshire (Bran Bretagna), con la sua equipe di scienziati provenienti anche dal Centre for Stem Cell Biology, nel Department of Biomedical Science, alla University of Sheffield e della Academic Neurology Unit, nella School of Medicine and Biomedical Science, sempre presso lo stesso Ateneo, è giunto a stabilire che le staminali embrionali non riescono a mantenere la stabilità cromosomica durante i lunghi periodi di coltura necessari e a causa dei passaggi di alcune cellule in nuovi medium di crescita.

Ciò dimostra chiaramente la loro pericolosità: presentano un’elevata possibilità di causare il cancro; ben diversamente dalle staminali del cordone ombelicale umano, che sono completamente sicure anche da questo punto di vista.

Le aberrazioni osservate nel cariotipo riflettono probabilmente il loro progressivo adattamento alle diverse condizioni di coltura. Mutazioni genetiche, che permettano alla cellula di aumentare la possibilità di moltiplicarsi in modo irregolare, di pari passo accrescono l’incidenza di trasformazioni maligne. Per questi motivi gli studiosi inglesi sono convinti che i cambiamenti patologici osservati durante i loro esperimenti nelle colture di staminali embrionali si riflettano in processi neoplastici, che possono certamente verificarsi anche in vivo.

Un ulteriore sostegno al legame tra il nuovo equilibrio genetico rispetto al medium di crescita e malignità lo hanno individuato nella formazione di una regione cromosomica omogeneamente colorata in una linea di differenziazione delle staminali embrionali: essa è una caratteristica genetica, che corrisponde ad un vero e proprio segno distintivo delle cellule tumorali. L’identificazione dei geni critici per l’adattamento in cultura possono quindi rivelarsi come i principali attori sia per la mantenimento delle cellule staminali embrionali in vitro, sia per la genesi del cancro causato dalle stesse cellule in vivo. (1)

Già nel Febbraio 2005 Experimental Hematology ha pubblicato un significativo lavoro di un team di ricercatori dello Stem Cell Biology Program, nel Department of Medicine and Cancer Center, presso la University of Minnesota Medical School, a Minneapolis (USA). Il Dottor Koen Theunissen, che lo dirigeva, ha dimostrato, con un saggio di sua ideazione, che le staminali cordonali presentano una maggiore capacità di ripopolare il midollo osseo, rispetto a quelle numericamente limitate ricavate dal sangue periferico o alle staminali ottenute con metodiche traumatiche dallo stesso midollo.

Tale proprietà in vivo è dovuta ad una maggiore concentrazione di staminali ematopoietiche nel sangue del cordone ombelicale ed ad un più elevato potenziale rigenerativo.

L’aggiunta di trombopoietina ed del Ligando per la Fms-Like Tyrosine Kinase 3 (FLT3-L) aumenta il numero di cellule che si possono differenziare lungo le linee mieloide e linfoide. (2)

Una dei primi rapporti scientifici, che affronta complessivamente questa situazione di vantaggio delle staminali del cordone ombelicale, è apparso sul Journal of Transplantation Medicine nel Gennaio del 2007, ad opera del Dottor Neil H. Riordan e di altri scienziati, come il Dottor Thomas E. Ichim, anch’egli del Medistem Laboratories Inc, a Tempe, in Arizona (USA) , e ricercatori dell’Institute for Molecular Medicine, a Huntington Beach, in California (USA).

Lo studioso americano individua numerosi fattori di superiorità delle staminali cordonali ematopoietiche rispetto a quelle di altra origine, in particolare quelle del midollo osseo: le cordonali CD34+ ne hanno approssimativamente la stessa concentrazione, ma dimostrano di possedere una più elevata attività della telomerasi, (3) un maggior numero di cellule stimolanti la formazione di colonie nel lungo periodo, come di quelle in grado di ripopolare il sistema immunitario dopo SCID (4,5) e, soprattutto, un più intenso potenziale proliferativo in vitro (6). La potente attività emopoietica di queste staminali CD34+, derivate del sangue del cordone ombelicale, può essere attribuito al fatto che esso è una fonte molto più immatura di cellule staminali rispetto alle altre fonti adulte. Riesce ad ottenere una ricostruzione ematopoietica conseguente all’ablazione del midollo osseo, coronata da successo, anche se in ritardo, attraverso il trapianto di appena un decimo delle staminali necessarie rispetto alle tecniche che utilizzano quelle del midollo osseo. (7)

In un’altra relazione la frazione CD11b, che comprende meno della metà delle staminali CD34 del sangue del cordone ombelicale, ha dimostrato di possedere capacità di differenziarsi in cellule endoteliali funzionali in vitro e in vivo. (8)

Cordonali VEGF-R3+ CD34+ hanno dato prova di possedere, non solo la capacità di differenziarsi in cellule endoteliali in vivo, ma anche di essere in grado di espandersi di circa 40 volte in vitro, e in seguito di mantenere la funzione angiogenica in vivo. Lo stesso studio ha rivelato che la concentrazione di questa frazione di progenitrici endoteliali individuata tra le staminali CD34+ nel cordone ombelicale è di circa dieci volte superiore rispetto alle cellule corrispondenti del midollo osseo. (9)

Indipendentemente dalla precedente differenziazione, le staminali del cordone ombelicale si sono dimostrate efficaci in questo campo di ricerca nella terapia di patologie in modelli animali, (10) come per l’infarto (11) o le neoplasie vascolari, (12) così come nella sperimentazione clinica, (13) sempre con il fine, coronato da successo, di stimolare l’angiogenesi. Inoltre sono note per la capacità di secernere numerose citochine e fattori di crescita come il Vascular Endothelial Growth Factor VEGF e il Fibroblast Growth Factor FGF-2, (14) che stimolano processi di neoformazione vascolare. In realtà, ci sono rapporti scientifici su l’azione di staminali mesenchimali del cordone ombelicale, che contribuiscono all’angiogenesi attraverso la differenziazione diretta in cellule endoteliali. (15)

Si sono dimostrate eccezionali le capacità di differenziazione di questa popolazione di cordonali nei più vari tessuti dell’organismo, dai neuroni (16) agli epatociti, (17) dagli osteoblasti (18) alle cellule muscolari cardiache (19) e alle dopaminergiche della sostanza nigra, la cui degenerazione causa il Parkinson. (20)

Un loro aspetto fondamentale risiede nelle loro proprietà antinfiammatorie e immuno-nomodulatrici. Ciò si determina attraverso la secrezione di citochine inibitorie immunitarie, come interleuchina Il-10 ed il Transforming Growth Factor TGF-beta, pur mantenendo la possibilità di presentare l’antigene ai linfociti T, determinando così la tolleranza immunitaria. Queste scoperte fanno ipotizzare che la componente mesenchimale delle staminali cordonali possa spiegare le caratteristiche tollerogeniche dei loro trapianti a scopo terapeutico, come ad esempio nella prevenzione dell’insufficienza renale acuta, dovuta ad ischemia vascolare. (21)

Anche in questo settore si evidenzia una superiorità delle staminali del cordone ombelicale: infatti le mesenchimali da esso derivate si sono dimostrate in grado d’espandersi 20 volte, mentre quelle ottenute dal tessuto adiposo si sono moltiplicate in media 8 volte e le cellule del midollo osseo appena 5. (22)

Note

1) Baker DE, Harrison NJ, Maltby E, Smith K, Moore HD, Shaw PJ, Heath PR, Holden H, Andrews PW. – Adaptation to culture of human embryonic stem cells and oncogenesis in vivo. – Nat Biotechnol. 2007 Feb;25(2):207-15.

2) Theunissen K, Verfaillie CM. – A multifactorial analysis of umbilical cord blood, adult bone marrow and mobilized peripheral blood progenitors using the improved ML-IC assay. – Exp Hematol. 2005 Feb;33(2):165-72.

3) Sakabe H, Yahata N, Kimura T, Zeng ZZ, Minamiguchi H, Kaneko H, Mori KJ, Ohyashiki K, Ohyashiki JH, Toyama K, Abe T, Sonoda Y. Human cord blood-derived primitive progenitors are enriched in CD34+c-kit- cells: correlation between long-term culture-initiating cells and telomerase expression. Leukemia. 1998;12:728–734. doi: 10.1038/sj.leu.2401001.

4) Ng YY, van Kessel B, Lokhorst HM, Baert MR, van den Burg CM, Bloem AC, Staal FJ. Gene-expression profiling of CD34+ cells from various hematopoietic stem-cell sources reveals functional differences in stem-cell activity. J Leukoc Biol. 2004;75:314–323. doi: 10.1189/jlb.0603287.

5) Hogan CJ, Shpall EJ, McNulty O, McNiece I, Dick JE, Shultz LD, Keller G. Engraftment and development of human CD34(+)-enriched cells from umbilical cord blood in NOD/LtSz-scid/scid mice. Blood. 1997;90:85–96.

6) Theunissen K, Verfaillie CM. A multifactorial analysis of umbilical cord blood, adult bone marrow and mobilized peripheral blood progenitors using the improved ML-IC assay. Exp Hematol. 2005;33:165–172. doi: 10.1016/j.exphem.2004.10.016.

7) Neil H Riordan, Kyle Chan, Annette M Marleau, and Thomas E Ichim – Cord blood in regenerative medicine: do we need immune suppression? – J Transl Med. 2007; 5: 8.

8) Hildbrand P, Cirulli V, Prinsen RC, Smith KA, Torbett BE, Salomon DR, Crisa L. The role of angiopoietins in the development of endothelial cells from cord blood CD34+ progenitors. Blood. 2004;104:2010–2019. doi: 10.1182/blood-2003-12-4219.

9) Salven P, Mustjoki S, Alitalo R, Alitalo K, Rafii S. VEGFR-3 and CD133 identify a population of CD34+ lymphatic/vascular endothelial precursor cells. Blood. 2003;101:168–172. doi: 10.1182/blood-2002-03-0755.

10) Cho SW, Gwak SJ, Kang SW, Bhang SH, Song KW, Yang YS, Choi CY, Kim BS. Enhancement of Angiogenic Efficacy of Human Cord Blood Cell Transplantation. Tissue Eng. 2006.
11) Botta R, Gao E, Stassi G, Bonci D, Pelosi E, Zwas D, Patti M, Colonna L, Baiocchi M, Coppola S, Ma X, Condorelli G, Peschle C. Heart infarct in NOD-SCID mice: therapeutic vasculogenesis by transplantation of human CD34+ cells and low dose CD34+KDR+ cells. Faseb J. 2004;18:1392–1394.
12) Le Ricousse-Roussanne S, Barateau V, Contreres JO, Boval B, Kraus-Berthier L, Tobelem G. Ex vivo differentiated endothelial and smooth muscle cells from human cord blood progenitors home to the angiogenic tumor vasculature. Cardiovasc Res. 2004;62:176–184. doi: 10.1016/j.cardiores.2004.01.017.

13) Tomonari A, Tojo A, Takahashi T, Iseki T, Ooi J, Takahashi S, Nagamura F, Uchimaru K, Asano S. Resolution of Behcet’s disease after HLA-mismatched unrelated cord blood transplantation for myelodysplastic syndrome. Ann Hematol. 2004;83:464–466. doi: 10.1007/s00277-003-0819-6.

14) Mayer H, Bertram H, Lindenmaier W, Korff T, Weber H, Weich H. Vascular endothelial growth factor (VEGF-A) expression in human mesenchymal stem cells: autocrine and paracrine role on osteoblastic and endothelial differentiation. J Cell Biochem. 2005;95:827–839. doi: 10.1002/jcb.20462.

15) Gang EJ, Jeong JA, Han S, Yan Q, Jeon CJ, Kim H. In vitro endothelial potential of human UC blood-derived mesenchymal stem cells.Cytotherapy. 2006;8:215–227. doi: 10.1080/14653240600735933.

16) Jeong JA, Gang EJ, Hong SH, Hwang SH, Kim SW, Yang IH, Ahn C, Han H, Kim H. Rapid neural differentiation of human cord blood-derived mesenchymal stem cells. Neuroreport. 2004;15:1731–1734. doi: 10.1097/01.wnr.0000134846.79002.5c.

17) Kang XQ, Zang WJ, Bao LJ, Li DL, Song TS, Xu XL, Yu XJ. Fibroblast growth factor-4 and hepatocyte growth factor induce differentiation of human umbilical cord blood-derived mesenchymal stem cells into hepatocytes. World J Gastroenterol. 2005;11:7461–7465.

18) Hutson EL, Boyer S, Genever PG. Rapid isolation, expansion, and differentiation of osteoprogenitors from full-term umbilical cord blood.Tissue Eng. 2005;11:1407–1420. doi: 10.1089/ten.2005.11.1407.

19) Kadivar M, Khatami S, Mortazavi Y, Shokrgozar MA, Taghikhani M, Soleimani M. In vitro cardiomyogenic potential of human umbilical vein-derived mesenchymal stem cells. Biochem Biophys Res Commun.2006;340:639–647. doi: 10.1016/j.bbrc.2005.12.047.

20) Fu YS, Cheng YC, Lin MY, Cheng H, Chu PM, Chou SC, Shih YH, Ko MH, Sung MS. Conversion of human umbilical cord mesenchymal stem cells in Wharton’s jelly to dopaminergic neurons in vitro: potential therapeutic application for Parkinsonism. Stem Cells. 2006;24:115–124. doi: 10.1634/stemcells.2005-0053.

21) Togel F, Hu Z, Weiss K, Isaac J, Lange C, Westenfelder C. Administered mesenchymal stem cells protect against ischemic acute renal failure through differentiation-independent mechanisms. Am J Physiol Renal Physiol. 2005;289:F31–42. doi: 10.1152/ajprenal.00007.2005.

22) Kern S, Eichler H, Stoeve J, Kluter H, Bieback K. Comparative Analysis of Mesenchymal Stem Cells from Bone Marrow, Umbilical Cord Blood or Adipose Tissue. Stem Cells.